പശ്ചാത്തലം

മനുഷ്യനിലും മുയലിലും യഥാക്രമം 0.08 nM, 0.17 nM എന്നിവയുടെ കീ മൂല്യങ്ങളുള്ള ഫാക്ടർ എക്സയുടെ വളരെ സെലക്ടീവ്, റിവേർസിബിൾ ഇൻഹിബിറ്ററാണ് അപിക്സബാൻ [1].

ഫാക്ടർ എക്സ്, സ്റ്റുവർട്ട്-പ്രൂവർ ഫാക്ടർ എന്ന പേരിലും അറിയപ്പെടുന്നു, ഇത് ശീതീകരണ കാസ്കേഡിന്റെ എൻസൈമാണ്. ഫാക്ടർ എക്സ് സജീവമാക്കുന്നത് ജലവിശ്ലേഷണത്തിലൂടെ ഫാക്ടർ എക്സ്എയിലേക്ക് ഫാക്ടർ ഒൻപതാം ഘടകമാണ്. ഫാക്ടോർസ്ട്രോംബോകിനെയ്‌സിന്റെ സജീവമാക്കിയ രൂപമാണ് ഫാക്ടർ എക്‌സ. ഫാക്ടർ എക്‌സയെ തടയുന്നത് ആൻറിഓകോഗുലേഷന് ഒരു ഇതര രീതി വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. ഡയറക്റ്റ് എക്സാ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ജനപ്രിയ ആന്റികോഗുലന്റുകളാണ് [2].

വിട്രോ: അപിക്സബാൻ‌ഹാസ് ഫാക്ടർ എക്സയിൽ 0.08 nM, 0.17 nM, ഹ്യൂമൻ ഫാക്ടർ Xa, റാബിറ്റ് ഫാക്ടർ Xa എന്നിവയ്ക്ക് യഥാക്രമം ഉയർന്ന ശേഷി, സെലക്റ്റിവിറ്റി, ഫലപ്രാപ്തി എന്നിവ പ്രദർശിപ്പിച്ചു [1]. സാധാരണ മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയുടെ കട്ടപിടിക്കുന്ന സമയം 3.6, 0.37, 7.4, 0.4 μM എന്നിവയുടെ സാന്ദ്രതകളോടെ അപിക്സബാൻ നീണ്ടുനിന്നു, ഇവ യഥാക്രമം പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (പിടി), പരിഷ്കരിച്ച പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (എംപിടി), സജീവമാക്കിയ ഭാഗിക ത്രോംബോപ്ലാസ്റ്റിൻ സമയം ( APTT), ഹെപ്‌ടെസ്റ്റ്. കൂടാതെ, മനുഷ്യനിലും മുയലിലുമുള്ള പ്ലാസ്മയിലെ ഏറ്റവും ഉയർന്ന ശക്തിയാണ് അപിക്സബാൻ കാണിച്ചത്, പക്ഷേ പിടി, എപിടിടി പരിശോധനകളിൽ എലി, ഡോഗ് പ്ലാസ്മ എന്നിവയുടെ കഴിവ് കുറവാണ് [3].

വിവോയിൽ: വളരെ കുറഞ്ഞ ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.02 L kg-1h-1), നായയിൽ കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.2 L / kg) അപിക്സബാൻ മികച്ച ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് പ്രദർശിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, 5.8 മണിക്കൂറിൽ ടി 1/2 ഉള്ള മിതമായ അർദ്ധായുസ്സും നല്ല ഓറൽ ബയോ ലഭ്യതയും (എഫ്: 58%) അപിക്സബാൻ കാണിച്ചു [1]. ആർട്ടീരിയോവീനസ്-ഷണ്ട് ത്രോംബോസിസ് (എവിഎസ്ടി), വെനസ് ത്രോംബോസിസ് (വിടി), ഇലക്ട്രിക്കലി മെഡിറ്റേറ്റഡ് കരോട്ടിഡ് ആർട്ടീരിയൽ ത്രോംബോസിസ് (ഇസി‌എടി) മുയൽ മോഡലുകളിൽ, അപിക്സബാൻ 270 എൻ‌എം, 110 എൻ‌എം, 70 എൻ‌എം എന്നിവയുടെ ഇസി 50 ഉപയോഗിച്ച് ആന്റിത്രോംബോട്ടിക് ഇഫക്റ്റുകൾ ഉൽ‌പാദിപ്പിച്ചു [3 ]. മുയൽ എക്സ് വിവോയിൽ 0.22 μM ന്റെ IC50 ഉള്ള ഫാക്ടർ എക്സാ പ്രവർത്തനത്തെ അപിക്സബാൻ ഗണ്യമായി തടഞ്ഞു [4]. ചിമ്പാൻസിയിൽ, ചെറിയ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.17 L kg-1), കുറഞ്ഞ സിസ്റ്റമിക് ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.018 L kg-1h-1), നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യതയും (F: 59%) [5] കാണിച്ചു.

പരാമർശങ്ങൾ:
പിന്റോ ഡിജെപി, ഓർ‌വാത് എം‌ജെ, കോച്ച് എസ്, മറ്റുള്ളവർ. 1- (4-മെത്തോക്സിഫെനൈൽ) -7-ഓക്സോ -6- (4- (2-ഓക്സോപിപെരിഡിൻ -1-yl) ഫീനൈൽ) -4, 5, 6, 7-ടെട്രാഹൈഡ്രോ -1 എച്ച്-പൈറസോളോ [3, 4- c] പിരിഡിൻ -3-കാർബോക്സാമൈഡ് (അപിക്സബാൻ, ബി‌എം‌എസ് -562247), വളരെ ശക്തിയേറിയതും തിരഞ്ഞെടുത്തതും ഫലപ്രദവും രക്തത്തിലെ ശീതീകരണ ഘടകമായ ക്സ [ജെ] യുടെ വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യതയുമാണ്. ജേണൽ ഓഫ് മെഡിസിനൽ കെമിസ്ട്രി, 2007, 50 (22): 5339-5356.
സിദ്ധു പി എസ്. ഡയറക്റ്റ് ഫാക്ടർ എക്സാ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ആന്റികോഗുലന്റുകൾ [ജെ].
വോംഗ് പിസി, ക്രെയ്ൻ ഇജെ, സിൻ ബി, മറ്റുള്ളവർ. അപിക്സബാൻ, ഒരു വാമൊഴി, നേരിട്ടുള്ള, വളരെ സെലക്ടീവ് ഫാക്ടർ എക്സാ ഇൻഹിബിറ്റർ: ഇൻ വിട്രോ, ആന്റിത്രോംബോട്ടിക്, ആന്റിഹെമോസ്റ്റാറ്റിക്സ്റ്റുഡീസ് [ജെ]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ഹീമോസ്റ്റാസിസ്, 2008, 6 (5): 820-829.
ഴാങ് ഡി, ഹെ കെ, രാഘവൻ എൻ, മറ്റുള്ളവർ. മെറ്റബോളിസം, ഫാർമക്കോകൈനറ്റിക്സ്, ഫാർമകോഡൈനാമിക്സ് എന്നീ ഘടകങ്ങളുടെ എക്സ്സ ഇൻഹിബിറ്റർ അപിക്സബാൻ മുയലുകളിൽ [J]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ത്രോംബോളിസിസ്, 2010, 29 (1): 70-80.
അവൻ കെ, ലുയറ്റ്ജെൻ ജെഎം, ഴാങ് ഡി, മറ്റുള്ളവർ. പ്രീക്ലിനിക്കൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സും ഫാർമകോഡൈനാമിക്സും അപിക്സബാൻ, ഒരു ശക്തമായതും തിരഞ്ഞെടുത്തതുമായ ഘടകം എക്സാ ഇൻഹിബിറ്റർ [ജെ]. യൂറോപ്യൻ ജേണൽ ഓഫ് ഡ്രഗ് മെറ്റബോളിസം ആൻഡ് ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, 2011, 36 (3): 129-139.

മനുഷ്യനിലും മുയലിലും യഥാക്രമം 0.08 nM, 0.17 nM എന്നിവയുടെ കീ മൂല്യങ്ങളുള്ള ഫാക്ടർ എക്സയുടെ വളരെ സെലക്ടീവ്, റിവേർസിബിൾ ഇൻഹിബിറ്ററാണ് അപിക്സബാൻ [1].

ഫാക്ടർ എക്സ്, സ്റ്റുവർട്ട്-പ്രൂവർ ഫാക്ടർ എന്ന പേരിലും അറിയപ്പെടുന്നു, ഇത് ശീതീകരണ കാസ്കേഡിന്റെ എൻസൈമാണ്. ഫാക്ടർ എക്സ് സജീവമാക്കുന്നത് ജലവിശ്ലേഷണത്തിലൂടെ ഫാക്ടർ എക്സ്എയിലേക്ക് ഫാക്ടർ ഒൻപതാം ഘടകമാണ്. ഫാക്ടോർസ്ട്രോംബോകിനെയ്‌സിന്റെ സജീവമാക്കിയ രൂപമാണ് ഫാക്ടർ എക്‌സ. ഫാക്ടർ എക്‌സയെ തടയുന്നത് ആൻറിഓകോഗുലേഷന് ഒരു ഇതര രീതി വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. ഡയറക്റ്റ് എക്സാ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ജനപ്രിയ ആന്റികോഗുലന്റുകളാണ് [2].

വിട്രോ: അപിക്സബാൻ‌ഹാസ് ഫാക്ടർ എക്സയിൽ 0.08 nM, 0.17 nM, ഹ്യൂമൻ ഫാക്ടർ Xa, റാബിറ്റ് ഫാക്ടർ Xa എന്നിവയ്ക്ക് യഥാക്രമം ഉയർന്ന ശേഷി, സെലക്റ്റിവിറ്റി, ഫലപ്രാപ്തി എന്നിവ പ്രദർശിപ്പിച്ചു [1]. സാധാരണ മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയുടെ കട്ടപിടിക്കുന്ന സമയം 3.6, 0.37, 7.4, 0.4 μM എന്നിവയുടെ സാന്ദ്രതകളോടെ അപിക്സബാൻ നീണ്ടുനിന്നു, ഇവ യഥാക്രമം പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (പിടി), പരിഷ്കരിച്ച പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (എംപിടി), സജീവമാക്കിയ ഭാഗിക ത്രോംബോപ്ലാസ്റ്റിൻ സമയം ( APTT), ഹെപ്‌ടെസ്റ്റ്. കൂടാതെ, മനുഷ്യനിലും മുയലിലുമുള്ള പ്ലാസ്മയിലെ ഏറ്റവും ഉയർന്ന ശക്തിയാണ് അപിക്സബാൻ കാണിച്ചത്, പക്ഷേ പിടി, എപിടിടി പരിശോധനകളിൽ എലി, ഡോഗ് പ്ലാസ്മ എന്നിവയുടെ കഴിവ് കുറവാണ് [3].

വിവോയിൽ: വളരെ കുറഞ്ഞ ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.02 L kg-1h-1), നായയിൽ കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.2 L / kg) അപിക്സബാൻ മികച്ച ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് പ്രദർശിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, 5.8 മണിക്കൂറിൽ ടി 1/2 ഉള്ള മിതമായ അർദ്ധായുസ്സും നല്ല ഓറൽ ബയോ ലഭ്യതയും (എഫ്: 58%) അപിക്സബാൻ കാണിച്ചു [1]. ആർട്ടീരിയോവീനസ്-ഷണ്ട് ത്രോംബോസിസ് (എവിഎസ്ടി), വെനസ് ത്രോംബോസിസ് (വിടി), ഇലക്ട്രിക്കലി മെഡിറ്റേറ്റഡ് കരോട്ടിഡ് ആർട്ടീരിയൽ ത്രോംബോസിസ് (ഇസി‌എടി) മുയൽ മോഡലുകളിൽ, അപിക്സബാൻ 270 എൻ‌എം, 110 എൻ‌എം, 70 എൻ‌എം എന്നിവയുടെ ഇസി 50 ഉപയോഗിച്ച് ആന്റിത്രോംബോട്ടിക് ഇഫക്റ്റുകൾ ഉൽ‌പാദിപ്പിച്ചു [3 ]. മുയൽ എക്സ് വിവോയിൽ 0.22 μM ന്റെ IC50 ഉള്ള ഫാക്ടർ എക്സാ പ്രവർത്തനത്തെ അപിക്സബാൻ ഗണ്യമായി തടഞ്ഞു [4]. ചിമ്പാൻസിയിൽ, ചെറിയ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.17 L kg-1), കുറഞ്ഞ സിസ്റ്റമിക് ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.018 L kg-1h-1), നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യതയും (F: 59%) [5] കാണിച്ചു.

പരാമർശങ്ങൾ:
പിന്റോ ഡിജെപി, ഓർ‌വാത് എം‌ജെ, കോച്ച് എസ്, മറ്റുള്ളവർ. 1- (4-മെത്തോക്സിഫെനൈൽ) -7-ഓക്സോ -6- (4- (2-ഓക്സോപിപെരിഡിൻ -1-yl) ഫീനൈൽ) -4, 5, 6, 7-ടെട്രാഹൈഡ്രോ -1 എച്ച്-പൈറസോളോ [3, 4- c] പിരിഡിൻ -3-കാർബോക്സാമൈഡ് (അപിക്സബാൻ, ബി‌എം‌എസ് -562247), വളരെ ശക്തിയേറിയതും തിരഞ്ഞെടുത്തതും ഫലപ്രദവും രക്തത്തിലെ ശീതീകരണ ഘടകമായ ക്സ [ജെ] യുടെ വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യതയുമാണ്. ജേണൽ ഓഫ് മെഡിസിനൽ കെമിസ്ട്രി, 2007, 50 (22): 5339-5356.
സിദ്ധു പി എസ്. ഡയറക്റ്റ് ഫാക്ടർ എക്സാ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ആന്റികോഗുലന്റുകൾ [ജെ].
വോംഗ് പിസി, ക്രെയ്ൻ ഇജെ, സിൻ ബി, മറ്റുള്ളവർ. അപിക്സബാൻ, ഒരു വാമൊഴി, നേരിട്ടുള്ള, വളരെ സെലക്ടീവ് ഫാക്ടർ എക്സാ ഇൻഹിബിറ്റർ: ഇൻ വിട്രോ, ആന്റിത്രോംബോട്ടിക്, ആന്റിഹെമോസ്റ്റാറ്റിക്സ്റ്റുഡീസ് [ജെ]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ഹീമോസ്റ്റാസിസ്, 2008, 6 (5): 820-829.
ഴാങ് ഡി, ഹെ കെ, രാഘവൻ എൻ, മറ്റുള്ളവർ. മെറ്റബോളിസം, ഫാർമക്കോകൈനറ്റിക്സ്, ഫാർമകോഡൈനാമിക്സ് എന്നീ ഘടകങ്ങളുടെ എക്സ്സ ഇൻഹിബിറ്റർ അപിക്സബാൻ മുയലുകളിൽ [J]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ത്രോംബോളിസിസ്, 2010, 29 (1): 70-80.
അവൻ കെ, ലുയറ്റ്ജെൻ ജെഎം, ഴാങ് ഡി, മറ്റുള്ളവർ. പ്രീക്ലിനിക്കൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സും ഫാർമകോഡൈനാമിക്സും അപിക്സബാൻ, ഒരു ശക്തമായതും തിരഞ്ഞെടുത്തതുമായ ഘടകം എക്സാ ഇൻഹിബിറ്റർ [ജെ]. യൂറോപ്യൻ ജേണൽ ഓഫ് ഡ്രഗ് മെറ്റബോളിസം ആൻഡ് ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, 2011, 36 (3): 129-139.

രാസഘടന