പശ്ചാത്തലം

മനുഷ്യരിലും മുയലിലും യഥാക്രമം 0.08 nM ഉം 0.17 nM ഉം ഉള്ള Ki മൂല്യങ്ങളുള്ള ഫാക്ടർ Xa യുടെ വളരെ തിരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ടതും റിവേഴ്‌സിബിൾ ആയതുമായ ഇൻഹിബിറ്ററാണ് Apixaban[1].

സ്റ്റുവർട്ട്-പ്രോവർ ഫാക്ടർ എന്ന നാമത്തിൽ അറിയപ്പെടുന്ന ഫാക്ടർ എക്സ്, കോഗ്യുലേഷൻ കാസ്കേഡിൻ്റെ ഒരു എൻസൈമാണ്. ഫാക്ടർ X, ജലവിശ്ലേഷണം വഴി ഫാക്ടർ Xa ആയി ഫാക്ടർ IX ആയി സജീവമാക്കുന്നു. ഫാക്ടർ Xa എന്നത് ശീതീകരണ ഫാക്ടർത്രോംബോകിനേസിൻ്റെ സജീവമാക്കിയ രൂപമാണ്. ഫാക്ടർ Xa തടയുന്നത് ആൻറിഓകോഗുലേഷനായി ഒരു ഇതര രീതി വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. ഡയറക്ട് Xa ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ജനപ്രിയ ആൻറിഓകോഗുലൻ്റുകളാണ് [2].

ഇൻ വിട്രോ: ഹ്യൂമൻ ഫാക്ടർ Xa, റാബിറ്റ് ഫാക്ടർ Xa എന്നിവയ്‌ക്ക് യഥാക്രമം 0.08 nM, 0.17 nM എന്നിങ്ങനെയുള്ള കി ഉപയോഗിച്ച് ഫാക്ടർ Xa-യിൽ Apixabanhas ഉയർന്ന തോതിൽ വീര്യം, തിരഞ്ഞെടുക്കൽ, കാര്യക്ഷമത എന്നിവ പ്രദർശിപ്പിച്ചു [1]. Apixaban സാധാരണ മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയുടെ ശീതീകരണ സമയം 3.6, 0.37, 7.4, 0.4 μM എന്നിവയുടെ സാന്ദ്രത (EC2x) ഉപയോഗിച്ച് ദീർഘിപ്പിച്ചു, ഇത് യഥാക്രമം പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (PT), പരിഷ്കരിച്ച പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (mPT), സജീവമാക്കിയ ഭാഗിക സമയം (thromboplastin സമയം) ഇരട്ടിയാക്കാൻ ആവശ്യമാണ്. APTT) കൂടാതെ ഹെപ്‌ടെസ്റ്റും. കൂടാതെ, Apixaban മനുഷ്യരുടെയും മുയലിൻ്റെയും പ്ലാസ്മയിൽ ഏറ്റവും ഉയർന്ന ശക്തി കാണിക്കുന്നു, എന്നാൽ PT, APTT പരിശോധനകളിൽ എലിയുടെയും നായയുടെയും പ്ലാസ്മയിൽ കുറവ് വീര്യം കാണിക്കുന്നു [3].

വിവോയിൽ: നായയിൽ വളരെ കുറഞ്ഞ ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.02 L kg-1h-1) കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.2 L/kg) ഉള്ള മികച്ച ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് Apixaban പ്രദർശിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, Apixaban 5.8 മണിക്കൂർ T1/2 ഉള്ള മിതമായ അർദ്ധായുസ്സും നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യതയും (F: 58%) [1] കാണിച്ചു. ആർട്ടീരിയോവെനസ്-ഷണ്ട് ത്രോംബോസിസ് (എവിഎസ്ടി), വെനസ് ത്രോംബോസിസ് (വിടി), ഇലക്ട്രിക്കലി മീഡിയേറ്റഡ് കരോട്ടിഡ് ആർട്ടീരിയൽ ത്രോംബോസിസ് (ഇസിഎടി) മുയലുകളുടെ മാതൃകകളിൽ, 270 nM ൻ്റെ EC50, 110 nM, 70 nM എന്നിവയിൽ ആൻറിത്രോംബോട്ടിക് ഇഫക്റ്റുകൾ Apixaban സൃഷ്ടിച്ചു. ]. റാബിറ്റ് എക്‌സ് വിവോയിൽ 0.22 μM ൻ്റെ IC50 ഉള്ള ഘടകം Xa പ്രവർത്തനത്തെ Apixaban ഗണ്യമായി തടഞ്ഞു[4]. ചിമ്പാൻസിയിൽ, Apixaban ചെറിയ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.17 L kg-1), കുറഞ്ഞ വ്യവസ്ഥാപരമായ ക്ലിയറൻസ് (Cl: 0.018 L kg-1h-1), നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യത (F: 59%) [5] എന്നിവ കാണിച്ചു.

റഫറൻസുകൾ:
പിൻ്റോ ഡിജെപി, ഒർവാട്ട് എംജെ, കോച്ച് എസ്, തുടങ്ങിയവർ. 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- കണ്ടെത്തൽ c] പിരിഡിൻ-3-കാർബോക്‌സാമൈഡ് (അപിക്‌സബൻ, ബിഎംഎസ്-562247), അത്യധികം വീര്യമുള്ളതും തിരഞ്ഞെടുത്തതും രക്തം ശീതീകരണ ഘടകം Xa[J] യുടെ കാര്യക്ഷമവും വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യവുമായ ഇൻഹിബിറ്റർ. ജേണൽ ഓഫ് മെഡിസിനൽ കെമിസ്ട്രി, 2007, 50(22): 5339-5356.
സിദ്ധു പി എസ്. ഡയറക്ട് ഫാക്ടർ Xa ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ആൻ്റികോഗുലൻ്റുകളായി[ജെ].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, വാക്കാലുള്ളതും നേരിട്ടുള്ളതും വളരെ തിരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ടതുമായ ഘടകം Xa ഇൻഹിബിറ്റർ: ഇൻ വിട്രോ, ആൻ്റിത്രോംബോട്ടിക്, ആൻ്റിഹെമോസ്റ്റാറ്റിക് സ്റ്റഡീസ്[ജെ]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ഹെമോസ്റ്റാസിസ്, 2008, 6(5): 820-829.
ഷാങ് ഡി, ഹെ കെ, രാഘവൻ എൻ, തുടങ്ങിയവർ. മെറ്റബോളിസം, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, ഫാക്‌കോഡൈനാമിക്‌സ്, ഫാക്‌ടർ Xa ഇൻഹിബിറ്റർ അപിക്‌സാബൻ [J]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ത്രോംബോളിസിസ്, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. എപിക്സബാൻ്റെ പ്രീക്ലിനിക്കൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സും ഫാർമകോഡൈനാമിക്സും, ഒരു ശക്തവും തിരഞ്ഞെടുത്തതുമായ ഘടകം Xa ഇൻഹിബിറ്റർ[J]. യൂറോപ്യൻ ജേണൽ ഓഫ് ഡ്രഗ് മെറ്റബോളിസം ആൻഡ് ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, 2011, 36(3): 129-139.

മനുഷ്യരിലും മുയലിലും യഥാക്രമം 0.08 nM ഉം 0.17 nM ഉം ഉള്ള Ki മൂല്യങ്ങളുള്ള ഫാക്ടർ Xa യുടെ വളരെ തിരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ടതും റിവേഴ്‌സിബിൾ ആയതുമായ ഇൻഹിബിറ്ററാണ് Apixaban[1].

സ്റ്റുവർട്ട്-പ്രോവർ ഫാക്ടർ എന്ന നാമത്തിൽ അറിയപ്പെടുന്ന ഫാക്ടർ എക്സ്, കോഗ്യുലേഷൻ കാസ്കേഡിൻ്റെ ഒരു എൻസൈമാണ്. ഫാക്ടർ X, ജലവിശ്ലേഷണം വഴി ഫാക്ടർ Xa ആയി ഫാക്ടർ IX ആയി സജീവമാക്കുന്നു. ഫാക്ടർ Xa എന്നത് ശീതീകരണ ഫാക്ടർത്രോംബോകിനേസിൻ്റെ സജീവമാക്കിയ രൂപമാണ്. ഫാക്ടർ Xa തടയുന്നത് ആൻറിഓകോഗുലേഷനായി ഒരു ഇതര രീതി വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. ഡയറക്ട് Xa ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ജനപ്രിയ ആൻറിഓകോഗുലൻ്റുകളാണ് [2].

ഇൻ വിട്രോ: ഹ്യൂമൻ ഫാക്ടർ Xa, റാബിറ്റ് ഫാക്ടർ Xa എന്നിവയ്‌ക്ക് യഥാക്രമം 0.08 nM, 0.17 nM എന്നിങ്ങനെയുള്ള കി ഉപയോഗിച്ച് ഫാക്ടർ Xa-യിൽ Apixabanhas ഉയർന്ന തോതിൽ വീര്യം, തിരഞ്ഞെടുക്കൽ, കാര്യക്ഷമത എന്നിവ പ്രദർശിപ്പിച്ചു [1]. Apixaban സാധാരണ മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയുടെ ശീതീകരണ സമയം 3.6, 0.37, 7.4, 0.4 μM എന്നിവയുടെ സാന്ദ്രത (EC2x) ഉപയോഗിച്ച് ദീർഘിപ്പിച്ചു, ഇത് യഥാക്രമം പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (PT), പരിഷ്കരിച്ച പ്രോട്രോംബിൻ സമയം (mPT), സജീവമാക്കിയ ഭാഗിക സമയം (thromboplastin സമയം) ഇരട്ടിയാക്കാൻ ആവശ്യമാണ്. APTT) കൂടാതെ ഹെപ്‌ടെസ്റ്റും. കൂടാതെ, Apixaban മനുഷ്യരുടെയും മുയലിൻ്റെയും പ്ലാസ്മയിൽ ഏറ്റവും ഉയർന്ന ശക്തി കാണിക്കുന്നു, എന്നാൽ PT, APTT പരിശോധനകളിൽ എലിയുടെയും നായയുടെയും പ്ലാസ്മയിൽ കുറവ് വീര്യം കാണിക്കുന്നു [3].

വിവോയിൽ: നായയിൽ വളരെ കുറഞ്ഞ ക്ലിയറൻസും (Cl: 0.02 L kg-1h-1) കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.2 L/kg) ഉള്ള മികച്ച ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ് Apixaban പ്രദർശിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, Apixaban 5.8 മണിക്കൂർ T1/2 ഉള്ള മിതമായ അർദ്ധായുസ്സും നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യതയും (F: 58%) [1] കാണിച്ചു. ആർട്ടീരിയോവെനസ്-ഷണ്ട് ത്രോംബോസിസ് (എവിഎസ്ടി), വെനസ് ത്രോംബോസിസ് (വിടി), ഇലക്ട്രിക്കലി മീഡിയേറ്റഡ് കരോട്ടിഡ് ആർട്ടീരിയൽ ത്രോംബോസിസ് (ഇസിഎടി) മുയലുകളുടെ മാതൃകകളിൽ, 270 nM ൻ്റെ EC50, 110 nM, 70 nM എന്നിവയിൽ ആൻറിത്രോംബോട്ടിക് ഇഫക്റ്റുകൾ Apixaban സൃഷ്ടിച്ചു. ]. റാബിറ്റ് എക്‌സ് വിവോയിൽ 0.22 μM ൻ്റെ IC50 ഉള്ള ഘടകം Xa പ്രവർത്തനത്തെ Apixaban ഗണ്യമായി തടഞ്ഞു[4]. ചിമ്പാൻസിയിൽ, Apixaban ചെറിയ അളവിലുള്ള വിതരണവും (Vdss: 0.17 L kg-1), കുറഞ്ഞ വ്യവസ്ഥാപരമായ ക്ലിയറൻസ് (Cl: 0.018 L kg-1h-1), നല്ല വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യത (F: 59%) [5] എന്നിവ കാണിച്ചു.

റഫറൻസുകൾ:
പിൻ്റോ ഡിജെപി, ഒർവാട്ട് എംജെ, കോച്ച് എസ്, തുടങ്ങിയവർ. 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- കണ്ടെത്തൽ c] പിരിഡിൻ-3-കാർബോക്‌സാമൈഡ് (അപിക്‌സബൻ, ബിഎംഎസ്-562247), അത്യധികം വീര്യമുള്ളതും തിരഞ്ഞെടുത്തതും രക്തം ശീതീകരണ ഘടകം Xa[J] യുടെ കാര്യക്ഷമവും വാമൊഴിയായി ജൈവ ലഭ്യവുമായ ഇൻഹിബിറ്റർ. ജേണൽ ഓഫ് മെഡിസിനൽ കെമിസ്ട്രി, 2007, 50(22): 5339-5356.
സിദ്ധു പി എസ്. ഡയറക്ട് ഫാക്ടർ Xa ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ആൻ്റികോഗുലൻ്റുകളായി[ജെ].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, വാക്കാലുള്ളതും നേരിട്ടുള്ളതും വളരെ തിരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ടതുമായ ഘടകം Xa ഇൻഹിബിറ്റർ: ഇൻ വിട്രോ, ആൻ്റിത്രോംബോട്ടിക്, ആൻ്റിഹെമോസ്റ്റാറ്റിക് സ്റ്റഡീസ്[ജെ]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ഹെമോസ്റ്റാസിസ്, 2008, 6(5): 820-829.
ഷാങ് ഡി, ഹെ കെ, രാഘവൻ എൻ, തുടങ്ങിയവർ. മെറ്റബോളിസം, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, ഫാക്‌കോഡൈനാമിക്‌സ്, ഫാക്‌ടർ Xa ഇൻഹിബിറ്റർ അപിക്‌സാബൻ [J]. ജേണൽ ഓഫ് ത്രോംബോസിസ് ആൻഡ് ത്രോംബോളിസിസ്, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. എപിക്സബാൻ്റെ പ്രീക്ലിനിക്കൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സും ഫാർമകോഡൈനാമിക്സും, ഒരു ശക്തവും തിരഞ്ഞെടുത്തതുമായ ഘടകം Xa ഇൻഹിബിറ്റർ[J]. യൂറോപ്യൻ ജേണൽ ഓഫ് ഡ്രഗ് മെറ്റബോളിസം ആൻഡ് ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, 2011, 36(3): 129-139.

കെമിക്കൽ ഘടന