വിവരണം

ലെനലിഡോമൈഡ് (CC-5013) താലിഡോമൈഡിൻ്റെ ഒരു ഡെറിവേറ്റീവും വാമൊഴിയായി സജീവമായ ഇമ്മ്യൂണോമോഡുലേറ്ററുമാണ്. ലെനലിഡോമൈഡ് (CC-5013) എന്നത് ubiquitin E3 ലിഗേസ് സെറിബ്ലോണിൻ്റെ (CRBN) ഒരു ലിഗാൻഡാണ്, കൂടാതെ CRBN-CRL4 ubiquitin വഴി IKZF1, IKZF3 എന്നീ രണ്ട് ലിംഫോയിഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ സെലക്ടീവ് സർവ്വവ്യാപിത്വത്തിനും ഡീഗ്രേഡേഷനും ഇത് കാരണമാകുന്നു. ലെനലിഡോമൈഡ് (CC-5013) മൾട്ടിപ്പിൾ മൈലോമ ഉൾപ്പെടെയുള്ള മുതിർന്ന ബി-സെൽ ലിംഫോമകളുടെ വളർച്ചയെ പ്രത്യേകമായി തടയുകയും ടി സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് IL-2 റിലീസ് പ്രേരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.

പശ്ചാത്തലം

താലിഡോമൈഡിൻ്റെ വാക്കാലുള്ള ഡെറിവേറ്റീവായ ലെനാലിഡോമൈഡ് (CC-5013 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു), രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനത്തിൻ്റെ സജീവമാക്കൽ, ആൻജിയോജെനിസിസ് ഇൻഹിബിഷൻ, നേരിട്ടുള്ള ആൻ്റിനിയോപ്ലാസ്റ്റിക് ഇഫക്റ്റുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ വിവിധ സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ ആൻ്റിട്യൂമർ പ്രവർത്തനം പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ആൻ്റിനിയോപ്ലാസ്റ്റിക് ഏജൻ്റാണ്. മൾട്ടിപ്പിൾ മൈലോമ, മൈലോഡിസ്പ്ലാസ്റ്റിക് സിൻഡ്രോം, ക്രോണിക് ലിംഫോസൈറ്റിക് ലുക്കീമിയ (സിഎൽഎൽ), നോൺ-ഹോഡ്ജ്കിൻ ലിംഫോമ എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള ലിംഫോപ്രോലിഫെറേറ്റീവ് ഡിസോർഡേഴ്സ് എന്നിവയുടെ ചികിത്സയ്ക്കായി ഇത് വിപുലമായി പഠിച്ചിട്ടുണ്ട്. സമീപകാല പഠനങ്ങൾ അനുസരിച്ച്, ഹ്യൂമറൽ പ്രതിരോധശേഷിയും ഇമ്യൂണോഗ്ലോബുലിൻ ഉൽപ്പാദനവും പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്നതിനും ടി സെല്ലുകളുടെയും രക്താർബുദ കോശങ്ങളുടെയും സിനാപ്സുകൾ രൂപപ്പെടുത്താനുള്ള കഴിവ് മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിനും രക്താർബുദ ലിംഫോസൈറ്റുകളിലെ കോസ്റ്റിമുലേറ്ററി തന്മാത്രകളുടെ അമിതമായ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രേരിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് സിഎൽഎൽ രോഗികളിൽ എൽനാലിഡോമൈഡ് രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനത്തിൻ്റെ പ്രവർത്തനത്തെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ലിംഫോസൈറ്റുകൾ.

റഫറൻസ്

അന പിലാർ ഗോൺസാലസ്-റോഡ്രിഗസ്, എയ്ഞ്ചൽ ആർ. പേയർ, ആൻഡ്രിയ അസെബസ്-ഹ്യൂർട്ട, ലെറ്റിഷ്യ ഹെർഗോ-സാപിക്കോ, മോണിക്ക വില്ല-അൽവാരസ്, എസ്തർ ഗോൺസാലസ്-ഗാർഷ്യ, സെഗുണ്ടോ ഗോൺസാലസ്. ലെനലിഡോമൈഡും ക്രോണിക് ലിംഫോസൈറ്റിക് ലുക്കീമിയയും. ബയോമെഡ് റിസർച്ച് ഇൻ്റർനാഷണൽ 2013.

ഇൻ വിട്രോ

ടി സെൽ വ്യാപനത്തെയും IFN-ഉം ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നതിൽ ലെനലിഡോമൈഡ് ശക്തമാണ്.γ കൂടാതെ IL-2 ഉത്പാദനം. ലെനാലിഡോമൈഡ് പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെ TNF-ൻ്റെ ഉത്പാദനത്തെ തടയുന്നതായി കാണിക്കുന്നു.α, IL-1, IL-6, IL-12 എന്നിവയും മനുഷ്യ PBMC-കളിൽ നിന്ന് ആൻ്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈൻ IL-10-ൻ്റെ ഉത്പാദനം ഉയർത്തുന്നു. ലെനലിഡോമൈഡ് IL-6 ൻ്റെ ഉത്പാദനത്തെ നേരിട്ട് നിയന്ത്രിക്കുകയും ഒന്നിലധികം മൈലോമ (MM) കോശങ്ങളെയും അസ്ഥി മജ്ജ സ്ട്രോമൽ കോശങ്ങളെയും (BMSC) പ്രതിപ്രവർത്തനത്തെയും തടയുന്നതിലൂടെയും, ഇത് മൈലോമ കോശങ്ങളുടെ അപ്പോപ്റ്റോസിസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു[2]. CRBN-DDB1 സമുച്ചയവുമായുള്ള ഡോസ്-ആശ്രിത ഇടപെടൽ താലിഡോമൈഡ്, ലെനാലിഡോമൈഡ്, പോമാലിഡോമൈഡ് എന്നിവയുമായി നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു, IC50 മൂല്യങ്ങൾ ~30 ആണ്.μഎം, ~3μM ഉം ~3 ഉംμM, യഥാക്രമം, ഈ കുറച്ച CRBN എക്സ്പ്രഷൻ സെല്ലുകൾ (U266-CRBN60, U266-CRBN75) 0.01 മുതൽ 10 വരെ ഡോസ്-റെസ്‌പോൺസ് പരിധിയിലുടനീളം ആൻ്റിപ്രൊലിഫെറേറ്റീവ് ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് ലെനാലിഡോമൈഡിനോട് രക്ഷാകർതൃ സെല്ലുകളേക്കാൾ കുറവാണ്.μഎം[3]. ലെനാലിഡോമൈഡ്, ഒരു താലിഡോമൈഡ് അനലോഗ്, മനുഷ്യൻ്റെ E3 ubiquitin ligase cereblon, CKI എന്നിവയ്ക്കിടയിലുള്ള ഒരു തന്മാത്രാ പശയായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു.α ഈ കൈനാസിൻ്റെ സർവ്വവ്യാപിത്വത്തിനും അപചയത്തിനും പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു, അങ്ങനെ p53 സജീവമാക്കൽ വഴി രക്താർബുദം കോശങ്ങളെ കൊല്ലുന്നു.

ലെനാലിഡോമൈഡിൻ്റെ വിഷാംശം 15, 22.5, 45 mg/kg വരെ IV, IP, PO അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ വഴികളിലൂടെയാണ്. ഞങ്ങളുടെ പിബിഎസ് ഡോസിംഗ് വാഹനത്തിലെ ലയിക്കുന്നതിനാൽ പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു, 15 മില്ലിഗ്രാം / കിലോഗ്രാം IV ഡോസിൽ ഒരു എലിയുടെ മരണം (മൊത്തം നാല് ഡോസുകൾ) ഒഴികെ ഈ പരമാവധി കൈവരിക്കാവുന്ന ലെനാലിഡോമൈഡ് ഡോസുകൾ നന്നായി സഹിക്കും. ശ്രദ്ധേയമായി, 15 mg/kg (n=3) അല്ലെങ്കിൽ 10 mg/kg (n=45) അല്ലെങ്കിൽ IV, IP, PO റൂട്ടുകളിലൂടെ മറ്റേതെങ്കിലും ഡോസ് തലത്തിൽ IV ഡോസുകളിൽ മറ്റ് വിഷാംശങ്ങളൊന്നും പഠനത്തിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല.

സംഭരണം

കെമിക്കൽ ഘടന

ബന്ധപ്പെട്ട ബയോളജിക്കൽ ഡാറ്റ

ബന്ധപ്പെട്ട ബയോളജിക്കൽ ഡാറ്റ