പശ്ചാത്തലം

Ezetimibe കൊളസ്ട്രോൾ ആഗിരണം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള ശക്തവും പുതുമയുള്ളതുമായ ഒരു ഇൻഹിബിറ്ററാണ് [1].

കൊളസ്ട്രോൾ ഒരു ലിപിഡ് തന്മാത്രയാണ്, ഇത് ചർമ്മത്തിൻ്റെ ഘടനാപരമായ സമഗ്രതയും ദ്രവത്വവും നിർമ്മിക്കുന്നതിനും പരിപാലിക്കുന്നതിനും ആവശ്യമാണ്. കൂടാതെ, വിറ്റാമിൻ ഡി, പിത്തരസം ആസിഡുകൾ, സ്റ്റിറോയിഡ് ഹോർമോണുകൾ എന്നിവയുടെ മുൻഗാമിയായി ഇത് പ്രവർത്തിക്കുന്നു.

ഒരു കരോട്ടിനോയിഡ് (1 μM) കൊണ്ട് ഇൻകുബേറ്റ് ചെയ്ത വ്യത്യസ്തമായ Caco-2 സെല്ലുകളിൽ, ezetimibe (10 mg/L) കരോട്ടിനോയിഡ് ഗതാഗതത്തെ തടയുന്നു, ɑ-കരോട്ടിനും β-കരോട്ടിനും 50% തടയുന്നു. കൂടാതെ, ഇത് β-ക്രിപ്‌റ്റോക്സാന്തിൻ, ലൈക്കോപീൻ, ല്യൂട്ടിൻ: സിയാക്സാന്തിൻ(1:1) എന്നിവയുടെ ഗതാഗതത്തെ തടഞ്ഞു. അതേ സമയം, ezetimibe കൊളസ്ട്രോൾ ഗതാഗതം 31% തടഞ്ഞു. SR-BI, ATP ബൈൻഡിംഗ് കാസറ്റ് ട്രാൻസ്പോർട്ടർ, സബ്ഫാമിലി A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1 protein (NPC1L1), റെറ്റിനോയിഡ് ആസിഡ് റിസപ്റ്റർ (RAR)γ, സ്റ്റിറോൾ-റെഗുലേറ്ററി എലമെൻ്റ് ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീനുകൾ SREBP എന്നിവയുടെ ഉപരിതല റിസപ്റ്ററുകളുടെ പ്രകടനത്തെ Ezetimibe കുറച്ചു. -1, SREBP-2, കരൾ X റിസപ്റ്റർ (LXR)β [3].

അപ്പോളിപോപ്രോട്ടീൻ ഇ നോക്കൗട്ട് (apoE-/-) എലികളിൽ, ezetimibe (3 mg/kg) കൊളസ്ട്രോൾ ആഗിരണത്തെ 90% തടഞ്ഞു. Ezetimibe പ്ലാസ്മ കൊളസ്ട്രോൾ കുറയ്ക്കുകയും, HDL അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും, രക്തപ്രവാഹത്തിന് പുരോഗതി തടയുകയും ചെയ്യുന്നു [1]. മൂന്നാം ഘട്ട മനുഷ്യ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, Ezetimibe (10 mg) LDL കൊളസ്ട്രോൾ, മൊത്തം കൊളസ്ട്രോൾ, ട്രൈഗ്ലിസറൈഡുകൾ എന്നിവയുടെ അളവ് ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുകയും HDL കൊളസ്ട്രോളിൻ്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു [2].

റഫറൻസുകൾ:
[1]. ഡേവിസ് എച്ച്ആർ ജൂനിയർ, കോംപ്ടൺ ഡിഎസ്, ഹൂസ് എൽ, തുടങ്ങിയവർ. Ezetimibe, ഒരു ശക്തമായ കൊളസ്ട്രോൾ ആഗിരണം ഇൻഹിബിറ്റർ, ApoE നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ രക്തപ്രവാഹത്തിന് വികസനം തടയുന്നു. ആർട്ടീരിയോസ്ക്ലർ ത്രോംബ് വാസ്ക് ബയോൾ, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. ക്ലേഡർ JW. എസെറ്റിമൈബിൻ്റെ കണ്ടെത്തൽ: റിസപ്റ്ററിന് പുറത്ത് നിന്നുള്ള ഒരു കാഴ്ച. ജെ മെഡ് കെം, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. എ സമയത്ത്, ഡോസൺ എച്ച്ഡി, ഹാരിസൺ ഇഎച്ച്. കരോട്ടിനോയിഡ് ഗതാഗതം കുറയുകയും ലിപിഡ് ട്രാൻസ്പോർട്ടറായ SR-BI, NPC1L1, ABCA1 എന്നിവയുടെ എക്സ്പ്രഷൻ എസെറ്റിമൈബ് ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന Caco-2 സെല്ലുകളിൽ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു. ജെ നട്ട്ർ, 2005, 135(10): 2305-2312.

വിവരണം

Ezetimibe (SCH 58235) ഒരു ശക്തമായ കൊളസ്ട്രോൾ ആഗിരണം ചെയ്യുന്ന ഇൻഹിബിറ്ററാണ്. Ezetimibe ഒരു Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ഇൻഹിബിറ്ററാണ്, ഇത് ഒരു ശക്തമായ Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററാണ്.

ഇൻ വിട്രോ

Ezetimibe (Eze) സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി ഉണ്ടാക്കാതെ ശക്തമായ Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ലൂസിഫെറേസ് റിപ്പോർട്ടർ അസ്സെ വെളിപ്പെടുത്തിയതുപോലെ, എസെറ്റിമൈബ് എൻആർഎഫ് 2-ൻ്റെ ട്രാൻസാക്ടിവേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. Hepa1c1c7, MEF സെല്ലുകളിലെ GSTA1, ഹീം ഓക്‌സിജനേസ്-1 (HO-1), Nqo-1 എന്നിവയുൾപ്പെടെ Nrf2 ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളും Ezetimibe നിയന്ത്രിക്കുന്നു. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF സെല്ലുകളിൽ Nrf2 ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു, അതേസമയം Nrf2-/- MEF സെല്ലുകളിൽ ഈ ഇൻഡക്ഷൻ പൂർണ്ണമായും തടഞ്ഞിരിക്കുന്നു. ഒരുമിച്ച് എടുത്താൽ, Ezetimibe ഒരു നോവൽ Nrf2 ഇൻഡ്യൂസറായി ROS-സ്വതന്ത്ര രീതിയിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു[1]. ഹ്യൂമൻ ഹുഎച്ച്7 ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകൾ എസെറ്റിമൈബ് (10μM, 1 h) കൂടാതെ ഹെപ്പാറ്റിക് സ്റ്റീറ്റോസിസ് ഉണ്ടാക്കാൻ പാൽമിറ്റിക് ആസിഡ് (PA, 0.5 mM, 24 h) ഉപയോഗിച്ച് ഇൻകുബേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. Ezetimibe ചികിത്സ PA- വർദ്ധിപ്പിച്ച ട്രൈഗ്ലിസറൈഡുകൾ (TG) അളവ് ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു, ഇത് ഞങ്ങളുടെ മൃഗ പഠനവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. PA ചികിത്സയുടെ ഫലമായി ATG5, ATG6, ATG7 എന്നിവയുടെ mRNA എക്സ്പ്രഷനിൽ ഏകദേശം 20% കുറവുണ്ടായി, ഇത് Ezetimibe ചികിത്സയിലൂടെ വർദ്ധിച്ചു. കൂടാതെ, Ezetimibe ചികിത്സ LC3 പ്രോട്ടീൻ സമൃദ്ധിയിൽ PA-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് റിഡക്ഷൻ ഗണ്യമായി വർദ്ധിപ്പിച്ചു[2].

ഈ രീതികളുടെ കൃത്യത MCE സ്വതന്ത്രമായി സ്ഥിരീകരിച്ചിട്ടില്ല. അവ റഫറൻസിനായി മാത്രം.

Ezetimibe (Eze) യുടെ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ, മെഥിയോണിൻ, കോളിൻ കുറവ് (MCD) ഭക്ഷണക്രമം നൽകുന്ന എലികളുടെ കരൾ ഭാരം കുറയ്ക്കുന്നു. ഹെപ്പാറ്റിക് സ്റ്റീറ്റോസിസിൽ എസെറ്റിമൈബിൻ്റെ ഗുണപരമായ ഫലങ്ങളുമായി ഇത് പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. ലിവർ ഹിസ്റ്റോളജി, എംസിഡി ഡയറ്റിൽ എലികളിൽ ഒന്നിലധികം മാക്രോവെസികുലാർ കൊഴുപ്പ് തുള്ളികൾ പ്രകടമാക്കുന്നു, എന്നാൽ എസെറ്റിമൈബ് ചികിത്സ ആ തുള്ളികളുടെ എണ്ണവും വലുപ്പവും ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു. കൂടാതെ, എംസിഡി ഡയറ്റ് നൽകുന്ന എലികളിലെ ഹെപ്പാറ്റിക് ഫൈബ്രോസിസ് എസെറ്റിമൈബ് [1] ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു. Ezetimibe ചികിത്സിക്കുന്ന OLETF എലികളിൽ TG, ഫ്രീ ഫാറ്റി ആസിഡുകൾ (FFA), മൊത്തം കൊളസ്ട്രോൾ (TC) എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള രക്തത്തിലെയും കരളിലെയും ലിപിഡ് അളവ് ഗണ്യമായി കുറയുന്നു. മാത്രമല്ല, OLETF എലികൾ LETF മൃഗങ്ങളെ അപേക്ഷിച്ച് ഉയർന്ന സെറം ലെവൽ ഗ്ലൂക്കോസ്, ഇൻസുലിൻ, HOMA-IR, TG, FFA, TC എന്നിവ കാണിക്കുന്നു, ഇത് Ezetimibe വഴി ഗണ്യമായി കുറയുന്നു. കൂടാതെ, ഹിസ്റ്റോളജിക്കൽ വിശകലനം സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, OLETF നിയന്ത്രണ എലികൾ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ പ്രായവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന LETO നിയന്ത്രണങ്ങളേക്കാൾ വലിയ ലിപിഡ് തുള്ളികൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് Ezetimibe[2] അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ വഴി ദുർബലമാക്കുന്നു.

സംഭരണം

കെമിക്കൽ ഘടന